Falloutverdenen er ikke helt lik vår egen. Den er en alternativ realitet. Man kan enda kjenne igjen verdenen som vår egen, men med flere store og små endringer. Falloutverdenen er historisk forskjellig fra vår, og også fundamentalt annerledes i forhold til hvordan vitenskapen fungerer.
Grunnkonseptet for settingen i spillet er Morgendagen, etter bombene. Dette betyr at før krigen, var Falloutverdenen omtrent slik som de på 1940 og 1950-tallet trodde ting kom til å være i 2077.
Den viktigste hendelsen i Falloutsettingen var Den Store Krigen, som hendte den 23. oktober 2077. Den varte kun i to timer, men var ufattelig ødeleggende. Mer energi ble sluppet ut i de tidligere øyeblikkene av den krigen en i alle tidligere konflikter kombinert.